Peter Bretter (Jason Segel) va de galère en galère... Non seulement, il n'arrive pas à percer comme musicien, mais sa petite amie Sarah Marshall (Kristen Bell), star du petit écran, vient de le larguer. Désespéré, il décide de se rendre à Hawaï pour se changer les idées. Mais une fois sur place, il est plongé en plein cauchemar : son ex est descendue dans le même hôtel que lui... accompagnée de son nouveau petit ami, chanteur de rock à succès. Trois des acteurs principaux du film se sont fait connaître par des séries télévisées. Kristen Bell est la star de Veronica Mars. Elle joue également dans la série-phénomène Heroes. Jason Segel, quant à lui, fait parti du casting de la sitcom How I Met Your Mother. Mila Kunis a tenu le rôle de Jacky dans 70's Show pendant huit ans. Amis de longue date, le producteur Judd Apatow et Jason Segel ont déjà collaboré sur la série culte Freaks and Geeks (1999), puis sur Les Années campus (2001). En 2007, ils refont équipe sur En cloque, mode d'emploi, un énorme succès en salles.